İskitler, Kral Madyes’in ölümünden sonra yerine kudretli bir hükümdar tayin edemediler. Medler de bu durumdan istifade ederek İskitler üzerine baskı uygulamaya başlayınca Doğu Anadolu’daki bölgelerini hâkimiyetleri altında tutamayarak Tuna Boylarına göç etmek zorunda kaldılar. Madyes’den sonraki 100 yıl, İskitler için göçler ve politik istikrarsızlıkla geçti. Bu süreçte Tuna Boyları, Diyenper, Kuzey Karadeniz ve Doğu Avrupa Steplerinde yerleşik bir hayat yaşamaya başlayan İskitler, hayvancılıktan karma ekonomiye geçerek tarım ve ticaretle meşgul olmaya başladılar. İskitlerin yeniden tarihi vakalarla anılması M.ö. 512 de mümkün olabilmiştir.

İskitlerin zayıflamasına neden olan Medler, bu süre zarfından daha da güçlenmişler ve Babilliler ile birleşerek Akhamenid İmparatorluğuna dönüşmüşlerdi. Akhamedin imparatoru Büyük Darius, İran coğrafyasındaki hâkimiyet alanını genişletmek için tarihe Darius seferleri olarak kaydedilen iki büyük sefere çıktı. Bu seferler İskitlerin Anadolu’da ki varlıklarını ortadan kaldıracak sürecin başlangıcı oldu.

Darius, ilk seferini doğrudan İskitler üzerine yapmıştır. Bu sefer ile Aral Gölü ve Hazar Denizi civarında yaşayan İskitler üzerine taarruz ederek İskitlerin Hazar Denizi doğusundaki İskit varlığının ortadan kalkmasına neden oldu (M.ö. 514). Hazar Seferini başarıyla tamamlayan Darius, bu kez yüzünü batıya çevirdi ve İstanbul Boğazı ile Tuna Nehri boyunca ikinci büyük seferine girişti. İskitler, Kuzey Karadeniz hattında, Hazar’ın Doğusunda olduğundan daha güçlü durumdaydılar. Grek kabilelerle ticaret yapan ve yerleşik yaşama geçen İskitler, barış içerisinde yaşıyor olsalar da kalabalık ve güçlü ordularıyla büyük bir güç durumuna gelmişlerdi. Akhamenid Kralı Darius, ikinci seferinde beklemediği bir mağlubiyet alarak Tuna Boylarına geri çekilmek zorunda kaldı.

İskitler, Hazar Denizinin doğusundaki varlıklarını kaybetseler de Kuzey Karadeniz hattı boyunca kurdukları yerleşik hayatı devam ettirdiler. Darius’a karşı alınan galibiyet İskitlerin Kuzey Karadeniz hattı boyunca yaşayan güçlü Grek (Yunan) krallıklarında İskitler ile yakınlaşmasını sağladı. Darius tehdidine karşı güçlü bir müttefik edinen Yunan Krallıklar bu tarihten sonra İskitler ile hem toplumsal hem askeri alanda daha sık münasebetler geliştirmişlerdir.

M.ö. 5. Yüzyılın başlarından itibaren gelişen İskit-Grek yakınlaşması ilerleyen yüzyıllar boyunca da devam etti. İskitler, yerleşik hayat ve karma ekonomik sisteme geçmiş olmaları, güçlerinin esas unsuru olan askeri anlamda zayıflamalarına yol açtı. Diğer taraftan ekonomik anlamda Yunan Köylüler ile geliştirilen ekonomik münasebetler, zamanla İskit kültürünün ve dilinin Yunan tesiri altına girmesine yol açacaktır.

İskitlerin Yunan Krallıklarıyla geliştirdikleri yakın münasebet ve bölgesel bir tehdit altında kalmadan barış içerisinde süregiden yaşantıları M.ö. 4. Yüzyıla kadar devam etti. Bu süre zarfında mühim tarihi vakalar içerisinde yer almayan İskitler, kültürleri, dilleri ve dini inançları tahrif olsa da müstakil kimliklerini kaybetmediler. Bu döneme ait pek çok tarihi eser yakın tarihte gün yüzüne çıkartılmış, M.ö. 4. Yüzyıla ait Kurganlar, el aletleri ve süs eşyaları İskitlerin Diyenper havzası ve Kuzey Karadeniz’in diğer bölgelerindeki varlıklarını devam ettirdiklerini ortaya koymuştur. İskitlerin Kuzey Karadeniz bölgesinde huzur ve sükûnet içerisinde geçirdikleri 200 yıl, büyük Makedon İmparator İskender’in doğu fetihlerinin başlamasıyla son bulur.

M.ö. 4. Yüzyılın ortalarında İskit Kralı Ataes, sınırlarını genişletmek için Makedon Kralı 2. Phillip ile mücadelelere girişmiş, bu mücadeleler neticesinde Tuna Nehri boyunca çetin savaşlar yaşanmıştır. Bu savaşlardan birinde Kral Ataes, Makedon Kralı 2. Phillip ile giriştiği bir savaşta mağlup olur ve savaş meydanında ölür (M.ö. 339). Ataes’in ölümü üzerine İskitler yeniden siyasi bir boşluk içerisine girdiler ve güçlü Makedon Krallığına karşı askeri üstünlüklerini kaybettiler. 2. Phillip’in ölümünden sonra yerine oğlu Büyük İskender geçti. Tarihin en büyük komutanı olarak ifade edilen Büyük İskender, babasının ölümü üzerine hayalini kurduğu büyük seferlerin hazırlıklarını yapmaya başlamıştı. İskitler ise 2. Phillip’in ölümü üzerine yeniden harekete geçerek Trakya’ya kadar ilerlediler. Büyük İskender, İskitlerin Trakya üzerindeki taarruzlarını haber alınca komutanı Zopyrion’u görevlendirip İskit ordusunun ardından gönderdi. Zopyrion, İskit ordusunu sefer yolunda yakaladı. İskitler beklemedikleri bu taarruz karşısında muvaffak olamadı ve mağlup oldu ve daha fazla zayiat vermemek için geri çekilerek Trakya istikametine doğru harekete geçti. Zopyrion, İskit ordusunu Olbia’ya kadar takip etti ve daha fazla ilerlemeyip geri döndü. Ancak İskit ordusu, kendisini takip eden Makedon ordusunu kendi dönüş yolu üzerinde pusuya düşürerek Makedon ordusunu tümüyle yok etmeyi başardı. İskitler’in Büyük İskender’in ordusuna yaşattığı bu mağlubiyet, Büyük İskender’in hâkimiyeti döneminde yaşadığı sayılı mağlubiyetlerden biri olmuştur. Hatta top yekun bütün ordusunu yalnızca İskitler ile giriştiği mücadele sonucunda kaybetmiştir.
İskitler, Büyük İskender ile giriştiği mücadelesini kazanmış, bu tarihten sonra Makedon saldırılarına maruz kalmamıştır. Bu bakımdan Makedonlara karşı koyabilen tek ordu olma özelliğini taşır. Makedon galibiyetinden sonra Trakya seferini yarım bırakan İskitler, bu tarihten sonra yeniden barış ve sükûnet içerisinde bir döneme girdiler. Yunan Krallıkları ile girişilen ticari, kültürel ve ekonomik münasebetler artarak devam etti. Göçebe yaşantısını neredeyse tamamen terk eden İskitler, bu süre zarfında askeri alanda zayıfladılar. Siyasi olarak yok olmasalar da müstakil varlıklarından ödün vererek varlıklarını uzun bir süre daha devam ettirdiler.

İskitlerin sonunu hazırlayan demografik gelişme Sarmatlar’ın İs Asya’dan kopup Doğu Avrupa bozkırlarına göç etmeleriyle gerçekleşti. Asırlardır Aral Gölü ve Ural Dağları civarında yaşayan Turanid Kavimler, Pers (İrani) halklar ile birleşerek ortak ve güçlü bir bozkır kültürü meydana getirmişlerdi. Bu kavim, Türk ve Pers kültürlerinin bir sentezi olmuşlardır. Gerek toplumsal, gerek kültürel, gerekse askeri olarak yoğunlukla Antik Türk kültürünün temalarına rastlanan bu toplum, konuşulan dil ve inanç bakımından da Pers tesiri altına girmişti. Ön Türk kavimlerinde olduğu gibi Kurgan kültürünün hâkim olduğu Sarmatlar, göçebe kültürleri ve savaşçı kadınlarıyla da alelade bir Türk Kavmini andırmaktadırlar. Bunun yanında ateşe tapma adetleriyle antik Pers Dini olan Zerdüştlüğün izlerine rastlanmaktadır. Sarmatlar, Kültürel öğeleri tetkik edildiği zaman Türk-Pers melezi bir toplum olarak karşımıza çıkmaktadır.
Sarmatlar’ın M.ö. 4. Yüzyılda Don Nehrinde görünmeleriyle başlayan Doğu Avrupa göçleri, devam eden 100 yıl boyunca İskitlerin hâkimiyet alanlarını daraltmıştır. Yerleşik hayata geçerek zamanla savaşçı kimliklerini kaybeden İskitler, soydaşları olan Sarmatların istila hareketlerine karşı koyamayarak yaşadıkları bölgeleri terk etmek zorunda kaldılar. M.ö. 250’ye kadar devam eden Sarmat İstilaları, İskitlerin hâkimiyet alanlarını Kırım Yarımadasına kadar küçültmüştür. Bölgedeki nüfuzu ve gücü zayıflayan İskitlere son darbe ise İskandinav bölgesinden Karadeniz’e inen Gotlar dan gelir. Got istilalarına karşı koyamayan İskitler, siyasi birliklerini kaybederek bölge halkları arasında kaybolup Doğu Avrupa’nın gen havuzu içerisinde mühim bir yer edinir.

Siyasi birlikleri ortadan kalkan İskitlerin bir kısmı Soğdlarla kaynaşmış, bir kısmı Kuzey Hazar yolunu takip ederek Asya içlerine ilerlemiş, bir kısmı Avrupa halklarının içerisine karışıp Doğu Avrupa’nın gen havuzu içerisinde yer almışlardır. İskit toplumunun önemli bir kısmı ise kendilerini kültürel ve siyasi olarak izole edip günümüzde “Yakut Türkleri” olarak yaşamakta, bugün Yakutistan olarak ifade edilen bölgede varlıklarını devam ettirmektedirler.